A terapia CAR-T é uma modalidade de cuidado para neoplasias sanguíneas que não respondem adequadamente aos tratamentos convencionais. Linfócitos T do sistema imune são retirados dos pacientes, passam por modificações genéticas para torná-los melhores combatentes do câncer e, posteriormente, são reintegrados ao organismo do paciente.
O tratamento apresenta uma taxa de remissão de 76%, conforme indicado na pesquisa. Alguns dos primeiros pacientes em fase de teste mantêm a remissão há mais de dez anos, e mais de 30.000 pacientes nos EUA já foram submetidos a esse tratamento.
Em novembro de 2023, a Food and Drug Administration (FDA) emitiu um comunicado de alerta informando que pacientes tratados com essa terapia estavam sob maior risco de desenvolver neoplasias secundárias, especialmente linfoma de células T, uma forma rara de câncer sanguíneo de difícil tratamento. Na época do comunicado, a FDA havia recebido 11 relatos de casos de linfoma de células T. Nenhum dos pacientes apresentava esse tipo de linfoma antes do tratamento.
Devido à modificação genética das células T dos pacientes envolvida na terapia CAR-T, alguns pesquisadores levantaram a hipótese de que essa alteração poderia desencadear neoplasias de células T.
Em janeiro de 2024, a FDA passou a exigir que os fabricantes de medicamentos acrescentassem um alerta de “caixa preta” nos produtos CAR-T.
Esta nova pesquisa da Stanford Medicine aponta que os pacientes possuem uma baixa probabilidade de desenvolver linfomas de células T e outras neoplasias sanguíneas adicionais decorrentes da terapia CAR-T. Os pesquisadores também não encontraram evidências que sustentassem que a modificação genética contribuiu para os casos de neoplasias secundárias.
Os pesquisadores analisaram informações de 724 pacientes submetidos à terapia entre 2016 e 2024 e constataram que apenas um paciente desenvolveu linfoma de células T. A incidência de todas as neoplasias sanguíneas secundárias ao longo de três anos foi de 6,5%.
Segundo o estudo, a taxa de incidência de 6,5% foi similar à observada em pacientes que receberam outras modalidades de tratamento contra o câncer em vez da terapia CAR-T, como a terapia com células-tronco.
O único paciente diagnosticado com linfoma de células T veio a óbito devido à neoplasia secundária. Outros pacientes desenvolveram neoplasias cutâneas, tumores sanguíneos, distúrbios do sangue e outras complicações.
O caso singular
“Nosso objetivo era compreender esse caso específico, então estudamos todos os pacientes tratados com terapia de células CAR-T,” afirmou o Dr. Ash Alizadeh, professor de medicina, oncologia e hematologia na Universidade de Stanford, em comunicado à imprensa.
O Dr. Alizadeh explicou que a equipe de pesquisa comparou os níveis de proteínas, as sequências de RNA e DNA de células individuais em diversos tecidos e momentos temporais para averiguar se a terapia estava associada ao desenvolvimento da neoplasia secundária.
A equipe de pesquisa concluiu que a terapia CAR-T não foi responsável pelo linfoma de células T, pois as células T cancerosas e as células T da terapia CAR-T revelaram diferenças genéticas e moleculares.
Uma investigação adicional revelou que ambas as células T do paciente estavam infectadas pelo vírus Epstein-Barr, conhecido por desempenhar um papel no surgimento de neoplasias.
“O vírus já estava presente em níveis muito baixos em seus corpos,” afirmou o Dr. Alizadeh.
A equipe de pesquisa também descobriu que o paciente tinha histórico de doença autoimune nos anos anteriores ao diagnóstico do câncer. Os resultados da análise sugerem que neoplasias secundárias à terapia CAR-T podem surgir em pacientes com baixa imunidade basal, a qual pode ser ainda mais suprimida em decorrência do tratamento.
Certas neoplasias sanguíneas também podem predispor um indivíduo ao desenvolvimento de linfoma de células T, mencionaram os autores. Linfomas de células B,que podem ser tratados com terapia de CAR-T, aumentam a probabilidade de desenvolver linfomas secundários de células T.
Além disso, a aplicação e a ação das células CAR-T podem desencadear inflamação, que, em conjunto com a imunossupressão, pode contribuir para o surgimento de cânceres secundários, conforme descrito pelos autores.
“Esses resultados podem orientar os pesquisadores a se concentrarem na imunossupressão que pode anteceder e, muitas vezes, suceder à terapia com células CAR-T”, afirmou o Dr. David Miklos, outro autor sênior do estudo, em comunicado à imprensa. “Compreender como isso influencia o risco de câncer é especialmente relevante à medida que a área da terapia com células CAR-T evolui de tratamentos para cânceres sanguíneos de alto risco e refratários para condições de menor impacto, porém clinicamente relevantes, incluindo doenças autoimunes.”
Os pesquisadores da Penn Medicine, instituição onde a terapia CAR-T foi pioneira, concordam com os pesquisadores da Stanford Medicine. Uma pesquisa realizada em janeiro de 2024 por cientistas da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia relatou um caso fatal de câncer sanguíneo secundário entre 449 pacientes. Uma análise adicional revelou que o câncer não estava relacionado ao linfoma positivo para células CAR-T. Outros 16 casos de câncer secundário foram identificados, sendo a maioria tumores sólidos, como cânceres de pele, próstata e pulmão.
O Dr. Alizadeh e seus colegas pesquisadores destacaram que o alerta de “caixa preta” da FDA sobre a terapia poderia desencorajar pacientes e médicos de buscarem um tratamento capaz de salvar vidas.
“Esses são tratamentos que têm potencial de salvar vidas e estão associados a um risco muito baixo de cânceres secundários. O desafio está em conseguir prever quais pacientes correm mais riscos e por quais motivos”, enfatizou.
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