De que maneira os experimentos com ivermectina foram planejados para não ter êxito | Ivermectina | aplicação da ivermectina no tratamento da COVID-19 | tratamento da Covid-19

Opiniões sobre bem-estar

A utilização da ivermectina no tratamento da COVID-19 está sendo alvo de debates contínuos. O ponto central de discórdia é que, embora diversos médicos tenham reportado sucesso com a aplicação da ivermectina, alguns estudos divulgados em importantes publicações sugerem que, na realidade, ela é ineficaz.

Apesar da FDA ter recentemente retirado informações falsas que havia publicado sobre a ivermectina, a agência manteve sua postura original em relação à sua eficácia, ou seja, de que não existem evidências.

Indivíduos que depositam confiança na ivermectina alegam que os estudos que apontam a falta de eficácia são fraudulentos, enquanto aqueles que são céticos quanto ao seu uso no tratamento da COVID-19 a consideram uma teoria da conspiração anti-ciência.

Como profissional com diversas décadas de experiência em pesquisa realizando vários testes clínicos com medicamentos antivirais, decidi mergulhar profundamente nos estudos que indicam a ausência de eficácia da ivermectina. O que descobri foi surpreendente.

Mídia convencional reporta a ineficácia

Estudos pré-clínicos inúmeros revelaram que a ivermectina possui uma vasta gama de efeitos sobre a COVID-19, desde sua influência inicial na infecção viral até as modificações patológicas que o vírus desencadeia em nossos organismos.

A ivermectina inibe todo o ciclo de vida do SARS-CoV-2 em nossas células, desde a união/adesão, propagação e replicação (1, 2, 3).

Além disso, a ivermectina é anti-inflamatória e preserva os órgãos, o que pode potencialmente resguardar contra lesões pulmonares graves associadas à COVID e quadro clínico de insuficiência respiratória aguda, desdobramentos cardíacos e coágulos de sangue.

A droga ivermectina supera os impactos antivirais aprovados de outros remédios, incluindo Paxlovid, molnupiravir e remdesivir, que somente visam o vírus e não têm efeitos anti-inflamatórios e de proteção aos órgãos. Os anticorpos monoclonais precisam ser desenvolvidos especificamente para cada cepa e são muito caros.

No segmento farmacêutico, os testes clínicos são frequentemente usados para avaliar a efetividade e segurança de remédios uma vez que seu mecanismo é comprovado. Existem duas categorias de testes clínicos: observacionais e intervencionistas.

Os estudos observacionais são comumente realizados por médicos em ambientes clínicos, hospitalares ou comunitários para analisar os impactos dos remédios. Os dados são coletados conforme observado na prática clínica, com pouca interferência.

Muitos médicos perceberam os efeitos positivos da ivermectina em seus pacientes. Um estudo observacional realizado no Brasil com mais de 88.000 pacientes mostrou que a ivermectina diminuiu as taxas de infecção, mortalidade e hospitalização em 49%, 92% e 100%, respectivamente, em comparação com os não usuários.

As empresas farmacêuticas são obrigadas a conduzir estudos intervencionistas que atendam aos padrões de aprovação estabelecidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Os testes clínicos randomizados (ECRs) são frequentemente usados para cumprir esses requisitos. Este tipo de estudo é considerado o padrão-ouro e envolve atribuir aleatoriamente um grupo de pacientes para receber um remédio específico, enquanto o outro grupo não o recebe, e então comparar os resultados.

Jurídica e clinicamente, a ivermectina pode ser receitada fora da indicação para tratar a COVID-19, uma vez que já foi aprovada pela FDA para outras doenças.

Embora vários médicos tenham notado os efeitos positivos da ivermectina no tratamento de seus pacientes, a mídia destacou especificamente dados de alguns ECRs selecionados que concluíram que ela é ineficaz no tratamento da COVID-19.

Entretanto, alguns pontos críticos foram negligenciados nesses ECRs.

Dose inadequada

Os efeitos terapêuticos de um remédio somente são observados quando ele alcança a concentração adequada no corpo e permanece lá por alguns dias, dando tempo suficiente para agir.

A dosagem incorreta foi um grande problema nos ECRs que descobriram a ivermectina ineficaz.

Quantidade recomendada

Conforme a bula da Merckpara a ivermectina (marca Stromectol),uma medida oral única de 0,2 mg/kg foi oficialmente indicada para o tratamento de enfermidades parasitárias. Não há indicação oficial para a COVID-19.

A orientação de ivermectina recomendada para tratar a COVID-19 se baseia nas vivências clínicas de médicos em diversos locais do mundo.

As diretrizes da Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) sugerema ingestão diária de 0,4 mg/kg de ivermectina,logo após a exposição. Quando atingida uma dose acumulada superior a 200 mg,o risco de contrair a COVID-19 provou ser praticamente nulo.

É frequente que um fármaco com múltiplas indicações apresente medidas diferentes para patologias distintas.

Além disso,a ivermectina deve ser ingerida juntamente com alimentos,pois sua capacidade de absorção é 2,6 vezes superiorquando tomada com alimentos em comparação ao estômago vazio. A bula da Merck (atualizada em maio de 2022) também respalda essa informação e declara:“A administração de 30 mg de ivermectina após uma refeição rica em gordura resultou em um acréscimo aproximado de 2,5 vezes na capacidade de absorção se comparada à administração de 30 mg de ivermectina em jejum.”

As orientações da FLCCCtambém recomendam ingerir a ivermectina “com ou imediatamente após uma refeição para uma melhor absorção”.

No entanto,essas informações cruciais sobre dosagem não são mencionadas na fonte frequentemente consultada de prescrição de medicamentos conhecida como Prescribers’ Digital Reference ou PDR,que instrui:“Ingira a quantidade de comprimidos prescrita por seu médico de uma única vez,com água de estômago vazio. Não ingira alimentos duas horas antes ou depois da tomada dos comprimidos.”

Logo,aqueles que ingerirem a dose em jejum receberão somente 40%da dose recomendada. Para indivíduos com peso corporal mais elevado,os efeitos da subdosagem podem ser ainda mais expressivos.

Estudos de ECR usaram dosagem inadequada

No estudo PRINCIPLEmais recente publicado em março,a ivermectina foi administrada em 0,3 mg/kg por apenas três dias. Além disso,a dosagem foi planejada para a administração de ivermectina sem alimentos:“Os participantes foramInstruções indicam que não se deve se alimentar duas horas antes ou depois de ingerir a ivermectina.”

Em outro ECR ACTIV-6divulgado no JAMA em outubro de 2022,a ivermectina foi administrada em jejum,de acordo com o protocolo:“A ivermectina deve ser ingerida de estômago vazio com água (30 minutos antes de uma refeição ou 2 horas após uma refeição).”

A ivermectina foi reportada como administrada em 0,4 mg/kg por três dias—um período de tempo muito mais curto do que o ideal. No entanto,no protocolo Tabela 4 no Apêndice 16.3.3,a dosagem correta era tão baixa quanto 0,269 mg/kg,sendo que 0,4 mg/kg era apenas o limite máximo de dose,e não a dose real.

Conforme a diretriz de estudo reconhecida em nível global ICH Boas Práticas Clínicas(Good Clinical Practice),os ensaios clínicos devem seguir os princípios éticos. O descumprimento desses princípios poderia ser considerado má conduta ou fraudeno estudo e violaria a integridade.

Outro estudo do JAMA publicado em março de 2021 cometeu o mesmo equívoco em pacientes com COVID-19 leve,recomendando a administração de 0,3 mg/kg por cinco dias em jejum.

Um estudo ECR conhecido como TOGETHER,publicado em março de 2022 no New England Journal of Medicine,subdosou a ivermectina com 0,4 mg/kg por apenas três dias e não mencionou a dosagem em relação à alimentação.

Apesar desse dose reduzida,a ivermectina apresentou benefícios clínicos e contribuiu para salvar vidas.

Melhora clínica apesar da subdosagem

É precipitado concluir que a ivermectina foi ineficaz com base nesses estudos ECR com falhas significativas no desenho.

Mesmo com o desenho fraco do estudo,a ivermectina demonstrou benefícios clínicos e impactou positivamente na sobrevida dos pacientes.

No estudo PRINCIPLE,a recuperação auto-relatada foi mais rápida no grupo que recebeu ivermectina do que no grupo que recebeu cuidado usual,com uma redução média de 2,06 dias. A análise estatística revelou que ela atendeu aos critérios predefinidos de superioridade.

Além disso,a análise mostrou que a ivermectina diminuiu efetivamente as internações e óbitos relacionados à COVID-19. Apenas 1,6% dos 2.157 pacientes no grupo da ivermectina passaram por internações ou óbitos,em comparação com 4,4% dos 3.256 pacientes no grupo de cuidados convencionais.

Inclusive uma dose reduzida de ivermectina mostrou potencial para salvar vidas. Entretanto,os autores concluíram que “a ivermectina para a COVID-19 provavelmente não trará uma melhora clinicamente significativa na recuperação,internações hospitalares ou desfechos a longo prazo”.

Enquanto isso,o acréscimo do relatório contém diversas vantagens clínicas registradas em pacientes tratados com ivermectina,como o tempo necessário para aliviartodos os sintomas,indisposição geral,dores musculares e de cabeça. A melhora dos sintomas também foi mantida,e a gravidade foi diminuída. Surpreendentemente,o PDF original foi retiradodo site durante a redação deste artigo.

Existem exemplos adicionais. Apesar de o estudo JAMA de 2021 mencionado anteriormente ter subdosado os pacientes,o tratamento com ivermectina diminuiu o tempo de recuperação em dois dias. No estudo ACTIV-6,apenas um evento de trombose venosa foi relatado em 817 pacientes tratados com ivermectina,comparado a cinco eventos em 774 pacientes tratados com placebo.

Falhas estatísticas

É crucial observar que a interpretação dos efeitos do tratamento em um ECR pode ser distinta daquelas discutidas em estudos observacionais do mundo real.

Por vezes,mesmo que os desfechos de um ensaio clínico evidenciem um efeito claro,a conclusão ainda pode ser considerada como ineficaz devido à definição estatística de eficácia.

A interpretação de estatísticas pode ser desafiadora,pois frequentemente envolvem modelos matemáticos complexos e dados numéricos que podem ser manipulados para respaldar uma agenda específica. Contudo,para o propósito desta discussão,vamos presumir que toda pesquisa seja conduzida de forma consciente e sem intenção manipuladora.

Em um ensaio clínico randomizado,duplo-cego e com grupo de controle com pacientes com COVID-19 leve a moderada,nenhum dos 55 pacientes no grupo da ivermectina faleceu,enquanto quatro dos 57 no grupo do placebo morreram. Isso resultou em uma comparação de zero por cento versus 7 por cento. Ademais,apenas 1,8 por cento dos pacientes tratados com ivermectina necessitaram de ventilação invasiva,comparado a 8,8 por cento no grupo do placebo.

Em outras palavras,a ivermectina diminuiu o risco de morte em 100% e a necessidade de ventiladores em 80%.

Entretanto,o artigo não apresentou o valor-p (probabilidade) para a comparação da taxa de mortalidade ou a ventilação invasiva de 0,102 (Tabela 2),que é superior ao limiar de 0,05 considerado uma diferença estatisticamente relevante.

Os valores de p são frequentemente utilizados para testar e mensurar uma “hipótese nula”,que afirma que não existem diferenças nos efeitos estudados entre dois grupos. Uma descoberta é considerada estatisticamente relevante e passível de publicação quando o valor de p é de 0,05 ou menos.

Os valores de p neste estudo foram considerados irrelevantes porque eram superiores a 0,05. Portanto,os autores indicaram que essa diferença era estatisticamente não significativa e concluíram que a ivermectina “apresentou apenas benefício marginal”.

Como uma redução de 100% na morte ou uma redução de 80% na ventilação poderia ser interpretada como efeitos “marginais”?

No estudo I-TECHpublicado no JAMA Internal Medicine em 2022,os pacientes tratados com ivermectina tiveram uma taxa de mortalidade mais baixa de 1,2% em comparação com 4% no grupo de controle.

A mesma conclusão foi tirada no estudo anterior pois o valor-p foi 0,09,superior a 0,05.

Se os 7 milhões de pacientes reportadoscomo falecidos de COVID-19 tivessem recebido tratamento com ivermectina,calcula-se que 4,9 milhões de vidas poderiam potencialmente ter sido salvas com base na redução de 70% na mortalidade do estudo I-TECH;ou 4,5 milhões de vidas poderiam ter sido salvas com base na redução de 64% na mortalidade no estudo PRINCIPLE.

O potencial de salvar vidas da ivermectina foi prejudicado pelo limite estatístico desnecessário. A questão da significância estatística é disseminada e frequentemente gera perplexidade entre os cientistas.

Um artigo de 2016 na Nature levantou inquietações sobre a utilização inadequada de valores de p. Um comentário de 2019 na mesma revista afirmou que “A utilização inadequada da significância estatística causou muitos danosà comunidade científica e àqueles que dependem de orientações científicas.”

Os autores solicitaram o abandono da utilização da significância estatística para fazer inferências sobre a eficácia de medicamentos,como declarar que “o medicamento Y não é eficaz” e alertaram que tais afirmações podem resultar na rejeição de medicamentos potencialmente salvadores de vidas.

Os autores também escreveram:“Sejamos claros sobre

O que precisa ser interrompido;nunca devemos deduzir que não existe ‘diferença’ ou ‘ligação’ unicamente porque um valor-p é superior a um limite como 0,05.”

Parcialidade de seleção

Muitas pessoas,incluindo médicos,podem não estar cientes de que estudos intervencionistas,especialmente ECRs,são suscetíveis a inúmeros preconceitos,sendo o viés de seleção um dos mais significativos. Excluir indivíduos potencialmente elegíveis devido à sua alocação de grupo antecipada pode resultar em parcialidade de seleção.

É sabido que o tratamento inicial da COVID-19 é essencial para resultados eficazes. Quanto mais cedo iniciar o tratamento,mais eficaz ele será. Esses antivirais aprovados para a COVID-19 são administrados logo após a infecção por COVID-19 e tipicamente dentro de alguns dias após o início dos sintomas.

Por exemplo,os testes de registro do Paxlovide molnupiravirtrataram pacientes em apenas três a cinco dias após o início dos sintomas.

No entanto,no teste PRINCIPLE,a ivermectina foi administrada a pacientes dentro de 14 dias após o início dos sintomas,enquanto o ACTIV-6 tratou os pacientes em média seis dias após a infecção.

Pacientes com doença renal grave são tipicamente excluídos dos ensaios de fase 3,pois têm menor probabilidade de responder ao tratamento antiviral. Essa abordagem foi adotada por remdesivir(protocolo),molnupiravir(protocolo) e Paxlovid(protocolo). No entanto,esses critérios de exclusão padrão não foram adotados pelos protocolos do estudo ACTIV-6ou PRINCIPLE.

Por qual motivo a ivermectina foi tratada de maneira tão injusta nestes testes clínicos?

É conhecido que quando um ECR é financiado pela Indústria Farmacêutica,frequentemente ocorre um conflito de interesses monetários,pois as organizações de pesquisa geralmente são contratadas ou financiadas pela empresa do ramo farmacêutico. Num cenário onde a riqueza muitas vezes entra em conflito com a ética,quantos podem resistir à tentação financeira e permanecer fiéis aos princípios éticos?

O “viés de agenda oculta” acontece quando um teste é realizado para apresentar um resultado desejado,ao invés de responder a uma questão. Em outras palavras,“Não conduza um teste se ele não mostrar o que você deseja encontrar”.

Comprovado sem fins lucrativos

A realização de um ECR para obter a aprovação de um remédio pela FDA exige recursos financeiros. Todo fármaco precisa ser administrado por uma equipe qualificada composta por médicos,administradores de banco de dados e auxiliares. Os profissionais precisam assegurar financiamento,recrutar um líder de pesquisa e encontrar hospitais para realizar o estudo. Uma equipe operacional deve conduzir o estudo,analisar os dados e obter a aprovação da FDA.

Considerando que a ivermectina é um medicamento genérico que carece de um marketing lucrativo e de um patrocinador farmacêutico,é um desafio organizar e gerenciar de forma sistemática a sua nova aplicação com órgãos de saúde,dados e clientes.

Contudo,médicos em todas as partes do mundo têm utilizado a ivermectina para auxiliar os pacientes e coletaram informações valiosas.

O site c19ivm.org  reuniu dados de 102 testes clínicos que demonstram a eficácia consistente da ivermectina no tratamento da COVID-19. Também estão inclusos estudos com resultados negativos sobre a ivermectina,como os quatro ECRs com falhas no design reconhecidas.

Desde o início da análise,a ivermectina tem demonstrado eficácia de forma consistente. Esta meta-análise fornece uma análise abrangente e transparente em tempo real de todos os estudos elegíveis sobre a ivermectina.

Os testes foram realizados por 1.139 médicos ou cientistas de 29 países,com 142.307 pacientes. Do total de estudos,86 foram revisados por pares com 128.787 pacientes e 49 foram testes clínicos randomizados com 16.847 pacientes.

Nos estudos com grupos de comparação,a ivermectina demonstrou reduzir o risco de infecção por COVID-19 em 81%,a mortalidade em 49%,a admissão na UTI em 35%,o uso de ventilação em 29% e a hospitalização em 34%.

Em comparação com os gruposde monitoramento,a utilização de ivermectina como medida profilática antes da infecção diminuiu os desfechos clínicos mais graves da COVID-19 em 85%. Quando empregada no estágio inicial da COVID-19,a ivermectina reduziu a severidade da enfermidade em 62% e,quando administrada nas fases finais,atenuou a gravidade clínica em 39%. A gravidade clínica é avaliada por óbito,necessidade de ventilação,progressão da doença ou hospitalização.

Considerando o panorama geral

É complicado acreditar que os responsáveis por esses estudos não tivessem conhecimento da dosagem adequada de ivermectina. Apesar de todas as análises mencionadas,a lógica por trás da subdosagem de ivermectina ou da concepção desfavorável do estudo pode estar associada a aspectos alheios à ciência.

Um novo fármaco ou vacina não pode obter o status de Autorização de Uso de Emergência (EUA) se houver uma terapia viável disponível. Tal fato por si só pode ter influenciado diversas decisões.

O portal do NIHrelaciona apenas os ensaios clínicos aleatorizados que foram identificados como apresentando falhas de projeto (ou possíveis fraudes) para justificar sua recomendação contráriaao uso de ivermectina no tratamento da COVID-19.

Estudos revisados por pares que comprovam a eficácia da ivermectina no tratamento da COVID-19 foram retratadossem explicação,e os profissionais da saúde foram vilipendiados,censuradose condenados por falarem a verdade.

A mídia convencional,incluindo o The New York Timese a CNN,divulgaram ensaios incompletos e mal interpretados que não conseguiram fornecer uma representação precisa dos efeitos da ivermectina.

É crucial manter a mente aberta e analisar o panorama completo ao considerar a questão da ivermectina,em vez de descartá-la como teoria conspiratória ou desinformação. Isso pode resultar em escolhas mais embasadas que,em última análise,podem salvar vidas.

As opiniões expressas neste artigo são do autor e não necessariamente representam as opiniões do Epoch Times. A Epoch Health incentiva debates profissionais e amigáveis.

© Direito Autoral. Todos os Direitos Reservados ao Epoch Times em Português 2011-2018